Daniel Radcliffe sebagai Harry Potter. Harry Potter sekarang memasuki tahun keenam di Hogwarts, pada periode dunia penyihir dalam peperangan.
Rupert Grint sebagai Ron Weasley, salah satu sahabat Harry. Walaupun ia jelas-jelas menunjukkan ketertarikan dengan Hermione, ia juga berkencan dengan Lavender Brown yang belakangan diabaikannya.
Emma Watson sebagai Hermione Granger, salah satu sahabat Harry, yang memiliki perasaan kepada Ron dan menjadi cemburu terhadap Lavender Brown. Watson berniat untuk tidak turut dalam film keenam, tapi akhirnya memutuskan bahwa "plusnya lebih banyak daripada minusnya" dan tidak dapat melihat orang lain yang memerankan Hermione.
Jim Broadbent sebagai Horace Slughorn, mantan guru Ramuan Hogwarts yang setuju untuk kembali mengajar. Broadbent menyatakan kostum-kostumnya "tebal-tebal" dan karakternya seperti "komik", sementara Radcliffe mencatat bahwa "tragedi [Slughorn] akan lebih besar ketimbang komedinya".
Helena Bonham Carter sebagai Bellatrix Lestrange, salah satu Pelahap Maut utama Voldemort, kakak dari Narcissa Malfoy dan bibi dari Draco. Peran karakter ini di film lebih besar ketimbang di buku aslinya.
Robbie Coltrane sebagai Rubeus Hagrid, pengawas binatang di Hogwarts dan guru Pemeliharaan Satwa Gaib di sekolah itu, serta merupakan teman pertama Harry di dunia sihir.
Tom Felton sebagai Draco Malfoy, pesaing Harry, yang dicurigai Harry memiliki tugas dari Voldemort. Draco adalah putra dari Lucius dan Narcissa Malfoy, dan keponakan dari Bellatrix Lestrange.
Michael Gambon sebagai Albus Dumbledore. Seorang penyihir legendaris dan kepala sekolah Hogwarts. Pengungkapan mengenai seksualitas Dumbledore membawa Gambon bergaya seperti kebanci-bancian di sekitar set film ketika sedang tidak ada pengambilan gambar, tetapi penampilannya di layar film tetap tidak berubah seperti film-film sebelumnya.
Helen McCrory sebagai Narcissa Malfoy, ibu Draco dan adik perempuan Bellatrix. McCrory pada mulanya terpilih sebagai pemeran Bellatrix Lestrange dalam Order of the Phoenix, tetapi terpaksa mundur karena sedang hamil. Naomi Watts juga sebelumnya dilaporkan menerima peranan ini, tapi ditolak oleh agennya.
Alan Rickman sebagai Severus Snape, sebelumnya guru Ramuan, tapi akhirnya berhasil mencapai cita-citanya sebagai guru Pertahanan Terhadap Ilmu Hitam.
Maggie Smith sebagai Minerva McGonagall, guru Transfigurasi, deputi kepala sekolah Hogwarts, dan kepala Gryffindor. McGonagall adalah salah satu anggota Orde Phoenix.
Timothy Spall sebagai Peter Pettigrew, mantan kelompok teman ayah Harry, James, yang mengkhianati mereka kepada Voldemort. Sekarang menjadi salah satu Pelahap Maut utama Voldemort, walaupun ilmu sihirnya lemah. Ia memiliki nama panggilan "Wormtail".
bsebagai Remus Lupin, mantan guru Pertahanan Terhadap Ilmu Hitam. Lupin adalah seorang serigala jadi-jadian (werewolf) dan anggota dari Orde Phoenix.
Julie Walters sebagai Molly Weasley, ibu Ron dan Ginny. Ia menganggap Harry sebagai salah satu putranya.
Bonnie Wright sebagai Ginny Weasley, adik Ron, sekarang tahun kelima di Hogwarts, dan berpacaran dengan Harry. Selain di Chamber of Secrets, ini adalah pertama kalinya karakter ini diberi peranan yang sama besarnya sesuai dengan di buku.
Pemeran lainnya:Hero Fiennes-Tiffin dan Frank Dillane berperan sebagai Tom Riddle, anak yang kelak menjadi Lord Voldemort, pada usia sebelas dan remaja. Tiffin adalah keponakan dari Ralph Fiennes, yang memerankan Voldemort dewasa di film keempat dan kelima. Christian Coulson, yang memerankan Riddle di Chamber of Secrets, sebelumnya menyatakan keinginannya untuk turut dalam film ini, namun Yates menyatakan bahwa Coulson sudah terlalu tua, hampir 30 tahun, untuk dapat memerankan Tom Riddle remaja.
Jessie Cave sebagai Lavender Brown, pacar baru Ron. Watson menggambarkan Jessie Cave sebagai "pemeran yang sempurna," walaupun Cave tidak menghadiri audisi terbukanya.
Dave Legeno sebagai Fenrir Greyback, seorang serigala jadi-jadian (werewolf) kejam yang sangat ditakuti di dunia sihir.
